埃万妥单抗联合拉泽替尼：晚期非小细胞肺癌治疗新突破

在晚期非小细胞肺癌的肺腺癌患者中，EGFR 基因突变较为常见，约占 15% - 50%，其中 19 外显子缺失突变、L858R 突变占比达 85% - 90%。目前，以奥希替尼为代表的第三代靶向药是这部分患者的一线标准治疗方案，相较于第一代、第二代靶向药，显著延长了患者的生存期。然而，靶向药耐药问题始终存在，奥希替尼耐药机制复杂，常见的有 EGFR 通路改变、MET 激活突变，且高达 50% 的患者耐药机制尚不明确。

埃万妥单抗作为同时靶向 EGFR 和 MET 的双特异性抗体，作用机制独特。它已获批联合化疗用于治疗 EGFR 基因 20 外显子插入突变的晚期肺癌，同时对 MET 基因 14 外显子跳跃突变、MET 基因扩增突变也展现出治疗活性。拉泽替尼则是第三代靶向药，在一期临床试验中，其与埃万妥单抗联合治疗未经治疗的 EGFR 阳性肺癌，展现出理想疗效，3 年后 51% 的患者病情未进展。

一项 3 期国际随机试验进一步验证了埃万妥单抗 - 拉泽替尼疗法的优势。该试验将未经治疗的 EGFR 突变(外显子 19 缺失或 L858R)、局部晚期或转移性 NSCLC 患者，以 2:2:1 的比例分配，分别接受埃万妥单抗 - 拉泽替尼(开放标签)、奥希替尼(盲法)或拉泽替尼(盲法，评估治疗成分贡献)治疗。主要终点为埃万妥单抗 - 拉泽替尼组与奥希替尼组相比的无进展生存期，由盲法独立集中审查评估。

试验结果令人瞩目，1074 名患者参与随机分组，其中 429 名接受埃万妥单抗 - 拉泽替尼治疗，429 名接受奥希替尼治疗，216 名接受拉泽替尼治疗。埃万妥单抗 - 拉泽替尼组的中位无进展生存期达 23.7 个月，显著长于奥希替尼组的 16.6 个月(疾病进展或死亡风险比为 0.70;95% 置信区间 [CI] 为 0.58 至 0.85;P<0.001)。客观缓解率方面，埃万妥单抗 - 拉泽替尼组为 86%(95% CI，83 至 89)，奥希替尼组为 85%(95% CI，81 至 88);在已确认缓解的患者中，两组中位缓解持续时间分别为 25.8 个月(95% CI，20.1 至无法估计)和 16.8 个月(95% CI，14.8 至 18.5)。在中期总生存期分析中，埃万妥单抗 - 拉泽替尼组相对奥希替尼组的死亡风险比为 0.80(95% CI，0.61 至 1.05)。不过，主要不良事件为 EGFR 相关毒性作用，因治疗相关不良事件停用所有药物的发生率在埃万妥单抗 - 拉泽替尼组为 10%，奥希替尼组为 3% 。

从上述数据可见，埃万妥单抗 - 拉泽替尼作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗药物，疗效优于奥希替尼。此外，关于拉泽替尼的使用，其适应症为与埃万妥单抗联合，用于经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的检测方法检测出具有 EGFR 19 号外显子缺失或 21 号外显子 L858R 置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成年患者的一线治疗。推荐剂量为每日口服 240mg，可与食物同服或空腹服用，且需与埃万妥单抗联合使用，持续治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。同一天给药时，拉泽替尼可在埃万妥单抗给药前任意时间服用。需注意，治疗前四个月应进行抗凝预防，以避免静脉血栓栓塞事件 (VTE)。

在不良反应方面，常见不良反应包括皮疹、指甲毒性、输液相关反应等多种症状;常见的 3 级或 4 级实验室异常有白蛋白降低、钠降低等。使用过程中，需密切关注 VTE、间质性肺疾病 (ILD)/ 肺炎、皮肤不良反应、眼部不良反应等情况，根据严重程度采取暂停、降低剂量或永久停药等措施。同时，由于该药物可能对胎儿造成伤害，有生殖潜力的患者需知晓潜在风险，并采取有效避孕措施 。