艾美赛珠单抗注射液

核准日期： 2018-11-30

修改日期： 2020-09-02;2021-04-30;2021-05-17;2021-07-20;2022-01-11

【药品名称】

通用名称: 艾美赛珠单抗注射液

英文名称: Emicizumab Injection

商品名称: 舒友立乐/HEMLIBRA

【成分】

活性成份：艾美赛珠单抗

艾美赛珠单抗是一种修饰的人源化 IgG4 单克隆抗体，通过重组 DNA 技术在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中制备，该抗体具有双特异性抗体结构，可桥接凝血因子 IXa 和凝血因子 X。赋形剂：L-精氨酸，L-组氨酸，L-天冬氨酸，泊洛沙姆 188。

【性状】

无色至浅黄色液体，供皮下注射。

【适应症】本品适用于以下成人及儿童患者的常规预防治疗，以防止出血或降低出血发作的频率：
存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病（先天性凝血因子 VIII 缺乏）；
或不存在凝血因子 VIII 抑制物的重度 A 型血友病（先天性凝血因子 VIII 缺乏，FVIII<1%）。

【规格】

【用法用量】

概述

本品应在有血友病和/或出血疾病治疗经验的医生指导下使用。

如需用其他生物制品替换，应事先获得处方医师同意。

开始本品治疗前一天应中止旁路制剂治疗（例如：凝血酶原复合物，活化重组人凝血因子 VII）（参见【注意事项】）。

推荐剂量

最初 4 周的推荐剂量为 3 mg/kg 每周一次（负荷剂量），随后为 1.5 mg/kg 每周一次（维持剂量），通过皮下注射给药。

治疗过程中的剂量调整

不建议对本品进行剂量调整。

遗漏用药

如果没有在预定日期注射本品，则在下一个计划给药日期前尽快给药，然后恢复常规的每周给药计划。不得增加剂量来弥补遗漏用药。

特殊人群

1. 儿童

不建议对儿童患者进行剂量调整（参见【儿童用药】）。

2. 老年人

不建议对 ≥ 65 岁患者进行剂量调整（参见【老年用药】）。

3. 肾功能损伤和肝功能损伤

不建议在轻度肾功能损伤或者轻、中度肝功能损伤患者中进行剂量调整。目前尚未在中、重度肾功能损伤或者重度肝功能损伤患者中对本品进行过研究。

给药方法

本品仅用于皮下给药，应在医疗专业人员的指导下使用本品。经过充分规范的皮下注射技术培训并经医生许可后，患者可自行注射本品或由照料者进行注射给药。不建议 7 岁以下儿童自行给药。

每次注射应选择与前一次注射不同的部位（可选择的注射区域参见说明书文末使用说明）。不可在有痣、疤痕或者皮肤压痛、淤青、发红、发硬或破损的区域进行注射。本品在上臂外侧给药只能由照料者或医疗人员进行。本品治疗过程中，其他皮下注射药品最好选择不同的解剖部位进行注射。

使用、操作和处置的特殊说明

本品为无菌溶液，不含防腐剂，无需稀释，可直接皮下注射。

本品为无色至浅黄色溶液。给药前应当目视检查，确保溶液中不含微粒或变色，否则应丢弃。

本品注射液药瓶仅供一次性使用。

需采用注射器、移液针和注射针抽出瓶中的本品溶液，然后进行皮下给药。

本品溶液注射体积不超过 1 mL 时应采用 1 mL 注射器，注射体积为 1 mL 至 2 mL 溶液时应采用 2~3 mL 注射器。如果本品处方剂量对应的溶液体积超过 2 mL，需分次注射。

若处方剂量需要同时抽取多支药瓶中药品，请勿将不同浓度的艾美赛珠单抗注射液混合使用。

本品不含任何抗菌防腐剂，一旦将药品从药瓶转移至注射器中，应立即使用。

本说明书文末附有具体的使用说明，注射器、移液针和注射针的选择，操作前准备，注射部位的选择和准备，注射准备及操作示意以及注射后需注意相关内容详见使用说明。

【不良反应】

临床试验

由于各临床试验间差异很大，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率，不能与另一种药物在临床试验中的发生率直接比较，也可能无法反映临床实践中观察到的发生率。

以下不良反应（ADR）根据一项随机试验（HAVEN1）、一项单臂试验（HAVEN2）和一项剂量探索试验的汇总数据总结。共 189 例男性 A 型血友病患者接受至少一剂艾美赛珠单抗常规预防治疗，其中 94 例（50％）成年人患者（ ≥ 18 岁），38 例（20%）青少年患者（ ≥ 12~<18 岁），55 例（29％）儿童患者（ ≥ 2~<12 岁），2 例（1%）婴儿（1 个月~<2 岁）。

189 例安全性人群中 7 例（4%）患者来自剂量探索试验的 FVIII 抑制物阴性患者。所有研究的中位暴露时间为 38 周（范围：0.8~177.2 周）。

在接受至少一剂艾美赛珠单抗治疗的患者中，观察到的发生率 ≥ 10% 的最常见 ADR 是注射部位反应、头痛和关节痛。

临床试验中，共 4 例（2.1%）接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者因 ADR（血栓性微血管病，皮肤坏死及浅表性血栓性静脉炎，注射部位反应）退出治疗。

下文表 1 按 MedDRA 系统器官分类列出临床试验中接受艾美赛珠单抗治疗患者出现的药物不良反应。各 ADR 的发生频率采用以下分类方式：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至<1/10），以及偶见（ ≥ 1/1,000 至<1/100）。

艾美塞珠单抗注射液(图1)
艾美塞珠单抗注射液(图2)

特殊药物不良反应描述

艾美赛珠单抗在临床试验中报告的最严重药物不良反应为血栓性微血管病（TMA）（共 3 例）和血栓形成事件（包括海绵窦血栓形成和浅表静脉血栓形成伴皮肤坏死各 1 例）（参见【注意事项】）。

血栓性微血管病

临床试验中，血栓性微血管事件（TMA）的整体发生率为 1.6%（3/189），在艾美赛珠单抗治疗期间接受至少一次活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗的患者中发生率为 8.3%（3/36）。据报告，3 例 TMA 事件（表现为血小板减少、微血管病溶血性贫血和急性肾功能损伤，未出现 ADAMTS13 活性重度缺乏）发生前，患者均在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受了 24 小时或更长时间的 aPCC 治疗，且平均累积用量˃100 U/kg/24 小时。其中 1 例患者在 TMA 缓解后重新开始艾美赛珠单抗治疗（参见【注意事项】）。

血栓形成事件

临床试验中，严重血栓形成事件的整体发生率为 1.1%（2/189），在艾美赛珠单抗治疗期间接受至少一次 aPCC 治疗的患者中发生率为 5.6%（2/36）。据报告，2 例患者出现血栓形成事件前，在艾美赛珠单抗预防治疗期间均接受了 24 小时或更长时间的 aPCC 治疗，且平均累积用量˃100 U/kg/24 小时。其中 1 例患者在事件缓解后重新开始艾美赛珠单抗治疗（参见【注意事项】）。

临床试验汇总 aPCC 治疗情况

共 36 例患者经历 125 次 aPCC 治疗事件，其中 13 次治疗事件（10.4%）中 aPCC 的平均累计剂量超过 100 U/kg/24 小时，持续 24 小时或以上；这 13 次治疗事件中，有 2 次与血栓事件有关，3 次与 TMA 相关（表 2）。其余 aPCC 治疗事件均与 TMA 或血栓事件无关。

艾美塞珠单抗注射液(图3)

注射部位反应

总共有 35 名患者（19%）报告了注射部位反应（ISR）。临床试验中观察到的所有 ISR 严重程度为轻度至中度，88% 未经治疗即恢复。常见的 ISR 症状是注射部位红斑（7.4%）、注射部位瘙痒（5.3%）和注射部位疼痛（5.3%）。

横纹肌溶解

两名成年患者报告了横纹肌溶解，伴有无症状性血清肌酸激酶升高，不伴有相关的肾脏和肌肉骨骼症状。这两名患者的事件均在运动增加之后发生。

免疫原性

与所有治疗性蛋白相同，艾美赛珠单抗治疗可能诱发免疫应答。参与艾美赛珠单抗临床试验的少数患者检测到抗药物抗体（ADA），包括影响单抗活性的 ADA。ADA 的出现可能与疗效丧失有关，对安全性没有明显的临床影响。HAVEN1 和 HAVEN2 两项研究中（n = 171）无受试者检测到抗艾美赛珠单抗抗体阳性。剂量探索研究（ACE002JP）中（n = 18）有 4 例受试者检测到抗艾美赛珠单抗抗体阳性，均为非中和性抗体。

上述研究采用酶联免疫吸附法（ELISA）进行抗艾美赛珠单抗抗体检测。免疫原性测定结果可能受多种因素的影响，包括测定敏感性和特异性、样本处理、样本采集时间、合并用药和基础疾病。因此抗艾美赛珠单抗抗体阳性率可能并不适合与其他产品抗药物抗体阳性率比较。

中国亚组临床研究安全性

在一项 III 期的亚太地区临床研究 HAVEN 5 中，中国亚组报告的总体不良反应的性质和严重程度与艾美赛珠单抗在存在或不存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病患者中的已知安全性特征一致。在 HAVEN 5 试验中，没有报告血栓性微血管病或血栓形成事件。

上市后经验

从艾美赛珠单抗上市后监测中发现了以下药物不良反应（见表 3）。按 MedDRA 系统器官分类列出上市后监测中的药物不良反应。

艾美塞珠单抗注射液(图4)

【禁忌】

本品禁用于已知对艾美赛珠单抗或任何辅料过敏的患者。

【注意事项】

概述

为提高生物制品的可追溯性，应在患者档案中记明（或注明）药品的商品名和批号。在医疗机构以外进行本品给药时，建议患者/照料者记录药品批号。

与艾美赛珠单抗和（活化）凝血酶原复合物相关的血栓性微血管病

临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的同时，接受活化凝血酶原复合物（aPCC）治疗 24 小时或更长时间且平均累积用量˃100U/kg/24 小时的患者中，观察到血栓性微血管病事件（TMA，参见【不良反应】项下临床试验）。TMA 事件的治疗包括支持性治疗，含或不含血浆置换和血液透析。终止 aPCC 给药后一周即观察到 TMA 改善，与非典型溶血性尿毒综合征和典型 TMA（如血栓性血小板减少性紫癜）中所观察到的常见临床病程不同（参见【不良反应】项下临床试验）。

尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受凝血酶原复合物（PCC）治疗的临床经验。基于两者的作用机制和艾美赛珠单抗与 aPCC 合用的临床经验，推测艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC 治疗也将增加受试者发生血栓性微血管病的风险。

对于接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，同时给予 aPCC/PCC 时应监测 TMA 的发生。如果临床症状和/或实验室检查结果提示发生 TMA，医生应立即终止 aPCC/PCC 使用，暂停艾美赛珠单抗治疗，并根据临床情况处理。医生和患者/照料者应根据患者个人情况，在 TMA 完全缓解后权衡重新开始艾美赛珠单抗预防治疗的获益和风险。

应尽可能避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 aPCC 或 PCC 治疗，如果无法避免，请参见下文旁路制剂给药的剂量推荐。如果患者存在高 TMA 风险因素（例如 TMA 既往病史或家族史）或者正在接受已知为 TMA 风险因素的合并用药（例如环孢素、奎宁、他克莫司），接受本品预防治疗时应谨慎用药。

与艾美赛珠单抗和（活化）凝血酶原复合物相关的血栓栓塞事件

临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗的同时，接受 aPCC 治疗 24 小时或更长时间且平均累积用量˃100U/kg/24 小时的患者中，观察到血栓形成事件（参见【不良反应】项下临床试验）。所有病例均无须抗凝治疗，这与常规血栓形成事件治疗方法不同。终止 aPCC 治疗后，血栓形成事件即改善或缓解（参见【不良反应】项下临床试验）。

尚无艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC 治疗的临床经验，推测艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 PCC 治疗也将增加受试者发生血栓栓塞事件的风险。

对于接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者，同时给予 aPCC/PCC 时应监测血栓栓塞的发生。

如果临床症状、影像学检查结果和/或实验室检查结果提示发生血栓形成事件，医生应立即终止 aPCC/PCC 使用，暂停艾美赛珠单抗治疗，并根据临床情况处理。医生和患者/照料者应根据患者个人情况，在血栓形成事件完全缓解后权衡重新开始艾美赛珠单抗预防治疗的获益和风险。

应尽可能避免在艾美赛珠单抗预防治疗期间接受 aPCC 或 PCC 治疗，如果无法避免，请参见下文旁路制剂给药的剂量推荐。

接受艾美赛珠单抗预防治疗患者使用旁路制剂的指南

开始艾美赛珠单抗治疗前一天应终止旁路制剂治疗。

接受艾美赛珠单抗预防治疗前，应充分告知患者合并使用旁路制剂的可能性和风险。如果需要在艾美赛珠单抗预防治疗的同时使用旁路制剂，医生应与患者和/或照料者讨论所用旁路制剂的准确剂量和给药频次。

艾美赛珠单抗可增加患者凝血功能。因此，需要的旁路制剂剂量可能低于未接受艾美赛珠单抗预防治疗时的剂量。旁路制剂的剂量和治疗持续时间也取决于患者的出血部位、程度，以及临床状况。

活化凝血酶原复合物（aPCC）：除非没有其他治疗选择，否则应避免使用 aPCC。如果接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者需要 aPCC 治疗，则起始剂量不得超过 50U/kg，并应进行严密的实验室监测（包括但不限于肾功能、血小板计数和血栓相关检查）。如果起始剂量 50U/kg 的 aPCC 无法控制出血，应在医学指导或监督下给予额外剂量的 aPCC，但治疗最初 24 小时内 aPCC 总剂量不得超过 100U/kg。治疗最初 24 小时内，需要的 aPCC 剂量如果高于最大剂量 100 U/kg，主治医生必须仔细权衡 TMA、血栓栓塞风险和出血风险。

凝血酶原复合物（PCC）：目前在临床试验和上市后环境中尚无艾美赛珠单抗与 PCC 合用的临床经验，应避免接受艾美赛珠单抗的患者同时接受 PCC 治疗。如果 PCC 是患者唯一的可选择治疗，应前往专门的血友病治疗中心接受治疗，同时严密监测，注意有无血栓栓塞事件或血栓性微血管病的发生。

活化重组人 FVII（rFVIIa）：临床试验中，接受艾美赛珠单抗预防治疗患者仅使用 rFVIIa，未观察到 TMA 或血栓形成事件。

终止艾美赛珠单抗预防治疗后，应该遵循旁路制剂给药的剂量指南至少 6 个月（参见【药代动力学】，清除）。

影响实验室凝血试验结果

艾美赛珠单抗可恢复缺失的活化凝血因子 VIII（FVIIIa）的 tenase 辅因子活性，因此会影响基于内源性凝血途径的实验室检查，包括活化凝血时间（ACT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）测定结果，以及所有以 aPTT 为基础的测定结果，如一步法凝血因子 VIII 活性测定（参见下文表4）。

因此，接受艾美赛珠单抗治疗的患者，不可以依据基于内源性凝血途径的实验室检查结果监测艾美赛珠单抗活性、确定凝血因子替代治疗或抗凝剂剂量，或测定凝血因子 VIII 抑制物滴度。受艾美赛珠单抗影响和不受艾美赛珠单抗影响的实验室检查参见下文表4。

艾美塞珠单抗注射液(图5)

显色法测定 FVIII 活性可采用人或牛凝血蛋白进行。含人凝血因子的测定方法受艾美赛珠单抗影响，可能高估艾美赛珠单抗的临床止血效果。相反，含牛凝血因子的测定方法对艾美赛珠单抗不敏感（未测到活性），可用于监测内源性或输注外源性 FVIII 的活性，或测定抗 FVIII 抑制物滴度。

存在 FVIII 抑制物的情况下，艾美赛珠单抗仍具有活性，所以在使用 Bethesda 凝血法测定 FVIII 抑制功能时，将产生假阴性结果。因此，可以采用牛血清 Bethesda 显色法测定 FVIII 活性，该方法对艾美赛珠单抗不敏感。

由于艾美赛珠单抗的半衰期较长，以上对凝血试验结果的影响可能最长持续至末次给药后 6 个月（参见【药代动力学】，清除）。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

避孕

育龄期女性在艾美赛珠单抗治疗期间，以及停止艾美赛珠单抗治疗后至少 6 个月内，应当使用有效的避孕措施。

妊娠

尚未在妊娠妇女中进行艾美赛珠单抗的临床研究，未明确药物是否会造成重大出生缺陷和流产。艾美赛珠单抗尚未开展动物生殖研究。目前尚不明确妊娠女性接受艾美赛珠单抗治疗是否可能危害胎儿，或影响生殖能力。妊娠和产后阶段血栓形成风险增加，且多种妊娠并发症与弥散性血管内凝血（DIC）发生相关。只有当母体潜在获益大于胎儿潜在风险时，才应在妊娠期使用艾美赛珠单抗。

临产与分娩

目前尚未明确艾美赛珠单抗在临产与分娩时的用药安全性。

哺乳期用药

目前尚不清楚艾美赛珠单抗是否分泌至人乳。尚未开展评估艾美赛珠单抗对乳汁分泌影响，或乳汁中是否含有艾美赛珠单抗的研究。已知人乳中存在人 IgG，因此应全面考虑哺乳给婴儿带来的发育、健康获益，母亲对艾美赛珠单抗的临床需求，以及艾美赛珠单抗或母亲潜在状况对哺乳期婴儿造成的任何潜在不良影响。

生育力

目前尚无本品对人类生育力影响的数据。因此，本品对男性和女性生育力的影响尚不明确。

【儿童用药】

已经在儿童患者中确立艾美赛珠单抗的安全性和有效性。一项随机试验（HAVEN1）和一项单臂试验（HAVEN2）支持艾美赛珠单抗用于存在 FVIII 抑制物的 A 型血友病儿童患者。

HAVEN1 包括以下年龄组的儿童患者：38 例青少年（ ≥ 12 岁~<18 岁）。HAVEN2 包括以下年龄组的儿童患者：55 例儿童（ ≥ 2~＜12 岁）和 2 例婴儿（ ≥ 1 个月~＜2 岁）。不同年龄组之间没有观察到疗效差异（参见【临床试验】）。

婴幼儿、儿童及青少年患者接受艾美赛珠单抗治疗的不良反应类型与存在 FVIII 抑制物 A 型血友病成年患者基本相似（参见【不良反应】）。

在不同年龄段患者中，按相同剂量根据体重给药，艾美赛珠单抗的稳态血浆谷浓度相似（参见【药代动力学】）。

【老年用药】

艾美赛珠单抗的临床研究没有包括足够数量的 65 岁及以上患者，未确定老年患者对产品的反应是否与年轻患者存在差异。

【药物相互作用】

艾美赛珠单抗尚未进行充分或对照良好的药物相互作用研究。

临床经验表明艾美赛珠单抗与 aPCC 之间存在药物相互作用（见【注意事项】及【不良反应】项下临床试验）。

临床前实验提示，艾美赛珠单抗与 rFVIIa 或 FVIII 联合给药，可能引起血液高凝状态。艾美赛珠单抗可增强凝血功能，因此治疗出血所需的凝血因子剂量可能低于未使用艾美赛珠单抗预防时的剂量。

【药物过量】

艾美赛珠单抗用药过量的经验有限。意外用药过量可能导致血液高凝状态。

患者如果意外用药过量，应立即联系医生，并接受密切监测。

【临床试验】在四项临床研究[三项成人和青少年研究（HAVEN 3、HAVEN 1 和 HAVEN 4）和一项儿童研究（HAVEN 2）]中评估了存在或不存在 FVIII 抑制物的 A型血友病患者接受艾美赛珠单抗进行常规预防治疗的有效性。
在成人和青少年中的临床研究
HAVEN 3 – 不存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病患者
HAVEN 3 研究是一项随机、多中心、开放性、III 期临床试验，在 152 例不存在凝血因子VIII 抑制物，既往接受凝血因子 VIII 按需或预防性治疗的成人和青少年男性（年龄≥ 12 岁且≥40 kg）A型血友病患者中进行。患者被随机分配至艾美赛珠单抗预防治疗组（A 组、B 组、D组）或无预防治疗组（C 组），其中接受艾美赛珠单抗预防治疗组的患者在前四周内每周一次接受 3 mg/kg 艾美赛珠单抗皮下注射，之后接受每周一次 1.5 mg/kg（A 和 D 组）或每两周一次 3mg/kg（B 组）；无预防性治疗组（C 组）的患者在完成至少 24 周无预防治疗后，可转换为艾美赛珠单抗（每两周一次 3 mg/kg）治疗。如出现两次或更多次符合规定出血类型（即在稳态下发生自发性和临床显著的出血），对于 A 和 B 组的患者，24 周后允许剂量上调至 3 mg/kg 每周一次；D 组患者在发生第二次符合规定类型的出血后可上调剂量。在进行分析时，5 名患者接受上调后的维持剂量。
既往接受凝血因子 VIII 按需治疗的 89 名患者以 2:2:1 的比例随机接受艾美赛珠单抗每周一次（A 组；N = 36）、艾美赛珠单抗每两周一次（B 组；N = 35）或无预防性治疗（C 组；N =18），并按既往 24 周的出血率（< 9 或≥ 9）分层。63 名既往接受过预防性 FVIII 治疗的患者被纳入 D 组，以接受艾美赛珠单抗（每周一次 1.5 mg/kg）。
该研究的主要目的是以需要凝血因子治疗的出血次数为评价指标，评估既往接受凝血因子VIII 按需治疗的患者中，艾美赛珠单抗预防治疗每周一次（A 组）或每两周一次（B 组）相比不进行预防治疗（C 组）的有效性。该研究的其他目的包括通过对 A 组或 B 组与 C 组进行比较，评估艾美赛珠单抗预防治疗在减少所有出血次数、自发出血次数、关节出血次数和靶关节出血次数的有效性（见表 5）；并使用偏好调查对患者治疗偏好进行评估。
在入选前参加非干预性研究（NIS）的患者（D 组）中，艾美赛珠单抗预防的疗效也与既往预防性凝血因子 VIII 治疗进行比较（见表 6）。只有来自 NIS 的患者被纳入此比较，因为出血和治疗数据采集与 HAVEN 3 中数据采集的细分程度相同。
下表 5 对艾美赛珠单抗预防组与无预防组接受治疗的出血率、所有出血率、接受治疗的自发性出血率、接受治疗的关节出血率和接受治疗的靶关节出血率进行了比较。
表 5 HAVEN 3：艾美赛珠单抗预防治疗组与无预防治疗组相比，年龄≥12 岁且不存在凝血因子 VIII 抑制物患者的年化出血率
艾美塞珠单抗注射液(图6)

在 HAVEN 3 临床研究的患者自身比较分析中，艾美赛珠单抗预防与入选前在 NIS 中采集15的既往 FVIII预防相比，接受治疗的出血率降低（68%），并具有统计学意义（p < 0.0001）（见表 6）。
艾美塞珠单抗注射液(图8)

HAVEN 1 – 存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病患者
HAVEN 1 是一项随机、多中心、开放标签的临床研究，该研究入选了 109 例存在凝血因子VIII 抑制物的青少年和成人（年龄≥12 岁并≥40 kg）男性 A 型血友病患者，所有患者既往均按需或预防性接受旁路制剂治疗。这项研究中，A、C、D 组患者接受每周一次艾美赛珠单抗预防治疗（初始 4 周 3 mg/kg每周一次，继之以 1.5 mg/kg 每周一次），B 组无预防治疗。随机分配至B 组的患者在结束至少 24 周无预防治疗期后可转换为艾美赛珠单抗预防治疗。进行 24 周艾美赛珠单抗预防治疗后，对于出现两次或更多次符合规定出血类型（即在稳态下发生≥2 次自发性且具有临床意义的出血）的患者，允许上调剂量至 3 mg/kg 每周一次。研究过程中，2 例患者的维持治疗剂量上调至 3 mg/kg 每周一次。
共 53 例既往接受旁路制剂按需治疗的患者按 2:1 比例进行随机分配，接受艾美赛珠单抗预防治疗（A 组）或不接受预防治疗（B 组），随机分层因素为入组前 24 周内的出血次数（<9 次或≥9 次）。随机分配至 B 组的患者在完成至少 24 周无预防治疗期后可转为艾美赛珠单抗预防治疗。
共 49 例既往接受过旁路制剂预防治疗的患者被分配至 C 组，接受艾美赛珠单抗预防治疗。7 例在入组前参加过非干预性研究（NIS），但未能在 A 组和 B 组关闭前入组研究 HAVEN 1，且既往接受旁路制剂按需治疗的患者入组 D 组，接受艾美赛珠单抗预防治疗。
此研究的主要目的是，在既往接受按需旁路制剂治疗的患者中，评价研究期间（最短 24周，或至终止治疗的日期）每周一次艾美赛珠单抗预防治疗相比无预防治疗（A 组 vs.B 组）在需要凝血因子治疗的出血次数方面的治疗效果。A 组与 B 组随机比较的其他次要目的为比较每周一次艾美赛珠单抗预防治疗在减少所有出血、自发性出血、关节出血和靶关节出血次数方面的有效性（见表 7），以及评估患者报告的健康相关生活质量（HRQoL）和健康状况（见表 10）。
此研究还在入组前参加 NIS 的患者中通过与既往旁路制剂按需治疗（A 组）和预防性治疗（C 组）进行比较，评价了每周一次艾美赛珠单抗预防治疗的有效性。仅对既往完成了 NIS 的患者进行此比较，因为 NIS 与 HAVEN1 研究采用相同的细分程度进行出血和治疗数据的收集。
表7中显示了艾美赛珠单抗预防治疗与无预防治疗对于接受治疗的出血率、所有出血率、接受治疗的自发出血率、接受治疗的关节出血率和接受治疗的靶关节出血率的疗效结果比较。
艾美塞珠单抗注射液(图9)

表 8 在 HAVEN 1 中使用 12 周治疗间隔进行其他分析，以评估直到第 72 周时，艾美赛珠单抗预防对出血的长期控制。表 8 中显示了描述性平均 ABR。
艾美塞珠单抗注射液(图11)

在 HAVEN 1 临床研究的患者自身比较分析中，艾美赛珠单抗预防与入选前在 NIS 中采集的既往旁路药物预防相比，接受治疗的出血率出现统计学显著性地降低（79%，p = 0.0003）（见表 9）。
艾美塞珠单抗注射液(图12)

HAVEN 1 中的健康相关结局
研究 HAVEN 1 中，在第 25 周时，采用 Haem-A-QoL 问卷，评价≥18 岁患者的健康相关生活质量（HRQoL）（参见表 10）。Haem-A-QoL 是一种有效且可靠的 HRQoL 测量工具。
艾美塞珠单抗注射液(图14)

HAVEN 4 – 存在或不存在凝血因子 VIII 抑制物的A 型血友病患者
在一项单臂、多中心、III 期临床试验中对艾美赛珠单抗进行了研究，该研究入选了 41 例存在或不存在凝血因子 VIII 抑制物的青少年和成人（≥12 岁并且≥40 kg）男性 A 型血友病患者，所有患者既往均按需或预防性接受凝血因子 VIII 或旁路制剂治疗。患者接受艾美赛珠单抗预防治疗 - 3 mg/kg 每周一次，持续 4 周，继之以 6 mg/kg 每 4 周一次。
该研究的主要目的是基于接受治疗的出血次数，评估每 4 周一次给予艾美赛珠单抗预防治疗在维持适当的出血控制方面的有效性。其他目的是评估艾美赛珠单抗预防治疗对所有出血、接受治疗的自发性出血、接受治疗的关节出血和接受治疗的靶关节出血的临床疗效（见表 11）。患者治疗偏好也使用偏好调查进行评估。
以下总结了 HAVEN 4 临床研究的疗效结果。评估41例≥12岁的患者中，中位观察时间25.6周（范围24.1-29.4周）内的疗效。表11显示了每4周一次治疗的接受治疗的出血、所有出血、接受治疗的自发性出血、接受治疗的关节出血和接受治疗的靶关节出血的疗效结果。
艾美塞珠单抗注射液(图15)

HAVEN 5——亚太地区临床研究
HAVEN 5 研究是一项在 70 例既往接受旁路制剂或 FVIII 按需治疗的存在或不存在FVIII 抑制物的成人和青少年（年龄≥12 岁且≥40 kg）男性 A 型血友病患者中开展的随机、多中心、开放性、III 期临床研究。患者接受皮下注射艾美赛珠单抗，前 4 周 3 mg/kg 每周一次，随后 1.5 mg/kg 每周一次（A 组）或 6 mg/kg 每 4 周一次（B 组），或不进行预防治疗（C 组）。C 组患者在完成至少 24 周的无预防治疗后，可转换为艾美赛珠单抗（6 mg/kg，每 4 周一次）预防治疗。在 A 组和 B 组中，发生 2 次或 2 次以上符合规定出血类型（稳态下发生≥2 次自发性且具有临床意义的出血）的患者，24 周后允许将剂量上调至 3 mg/kg 每周一次。在分析时，1 例患者将维持剂量进行了上调。
70 例既往接受过旁路制剂或 FVIII 按需治疗的患者按 2:2:1 的比例随机接受艾美赛珠单抗每周一次（A 组；N = 29）、每 4 周一次（B 组；N = 27）或无预防治疗（C 组；N = 14），并按照之前 24 周的出血率（<9 或≥9）进行分层。
本研究的主要目的是以需要凝血因子治疗的出血次数为评估指标，在既往接受旁路制剂或 FVIII 按需治疗的患者中，评价比较艾美赛珠单抗每周一次（A 组）或每 4 周一次（B 组）预防性治疗与无预防性治疗（C 组）相比的有效性。研究的其他目的包括通过对 A 组或 B 组与C组进行比较，评估艾美赛珠单抗预防治疗在减少所有出血、自发性出血、关节出血和靶关节出血数量方面的有效性。
在接受治疗的出血、所有出血、接受治疗的自发性出血、接受治疗的关节出血和接受治疗的靶关节出血的发生率方面，艾美赛珠单抗预防治疗与无预防治疗相比的有效性结果参见下表 12。
艾美塞珠单抗注射液(图16)

HAVEN 5 中的健康相关结局
在 HAVEN 5 研究中，采用 Haem-A-QoL 问卷，评估了≥ 18 岁患者的健康生活评分。艾美赛珠单抗每周一次和每 4 周一次的预防治疗患者组（A 组和 B 组）比无预防治疗的患者组（C组）在第 25 周的评分低（反应了较佳的身体健康）（见表 13）。
艾美塞珠单抗注射液(图17)

儿童患者的临床研究
HAVEN 2（中期分析）
HAVEN2 研究是一项单臂、多中心、开放标签临床研究，在存在凝血因子 VIII 抑制物的 A 型血友病儿童患者（年龄< 12 岁，或 12~17 岁但体重< 40 kg）中，对艾美赛珠单抗每周一次预防治疗进行了评价。所有患者接受艾美赛珠单抗预防治疗，前 4 周给药剂量为 3 mg/kg 每周一次，随后按 1.5 mg/kg 每周一次给药。
此研究还通过对入组前参加了非干预性研究（NIS）的患者进行自身比较，对每周一次艾美赛珠单抗预防治疗和既往旁路制剂按需或预防治疗的药代动力学、安全性和有效性进行比较分析。
HAVEN 2中的有效性结果（中期分析）
在进行中期分析时，对 59 例＜ 12 岁且每周接受艾美赛珠单抗预防治疗至少 12 周的儿童患者进行有效性评估，其中包括 38 例年龄为 6 岁~＜ 12 岁的患者；17 例年龄为 2~＜ 6 岁的患者和 4 例< 2 岁的患者。
在 59 例患者中计算年化出血率（ABR）和零出血的患者百分比（表 14）。这些患者的中位观察时间为 29.6 周（18.4-63 周）。
艾美塞珠单抗注射液(图18)

患者自身比较中期分析中，与入组前在 NIS 中收集的出血率相比，进行至少 12 周每周一次艾美赛珠单抗预防治疗后，18 例儿童患者中接受治疗出血的出血率显著减少（98%），具有临床意义（见表 15）。
艾美塞珠单抗注射液(图19)

HAVEN 2 健康相关结局
在 HAVEN 2 中，根据 Haemo-QoL-SF 儿童问卷，在 25 周时对≥ 8 岁至< 12 岁患者报告的血友病相关症状（肿痛和关节疼痛）以及躯体功能（运动时疼痛）进行评估。在第 25 周评估时，艾美赛珠单抗预防治疗显示 Haemo-QoL-SF 躯体健康子量表评分与基线相比有所改善。
HAVEN 研究中小手术和操作
在接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者的手术和操作过程中，旁路制剂或 FVIII 的使用经验有限。在临床研究中，由研究者确定手术和操作期间使用旁路制剂或 FVIII。

【药理毒理】药理作用
艾美赛珠单抗可桥接活化凝血因子 IX 和凝血因子 X，恢复缺失的活化凝血因子 VIII（有效止血所需凝血因子）的功能。艾美赛珠单抗与 FVIII 无结构相关性或序列同源性，因此不会诱导或增强 FVIII 直接抑制物的产生。
毒理研究
遗传毒性
尚未开展艾美赛珠单抗的遗传毒性试验。
生殖毒性
尚未开展艾美赛珠单抗的动物生殖毒性研究。在食蟹猴 26 周皮下给药毒性试验（给药剂量达 30mg/kg/周）和 4 周静脉给药毒性试验（给药剂量达 100 mg/kg/周）中，雄性和雌性食蟹猴未见生殖器官毒性变化。
致癌性
尚未在动物中评估艾美赛珠单抗的致癌性。

【药代动力学】通过对健康受试者数据的非房室模型分析，以及基于 389 例 A 型血友病患者数据的群体药代动力学分析，确定了艾美赛珠单抗的药代动力学特征。
吸收
A 型血友病患者进行皮下注射后，吸收半衰期为 1.6 天。A 型血友病患者在前 4 周接受多次皮下给药后（3 mg/kg 每周一次），艾美赛珠单抗的血浆谷浓度平均值（±SD）在第 5 周时升高到 52.6±13.6 µg/mL。此后进行每周一次 1.5 mg/kg、每两周一次 3 mg/kg、每 4 周一次 6 mg/kg 推荐维持剂量给药，血浆谷浓度分别稳定在 51.2 µg/mL、46.9 µg/mL 和 38.5 µg/mL（图 1）。
每周一次 1.5 mg/kg、每两周一次 3 mg/kg 或每 4 周一次 6 mg/kg 的推荐维持剂量在稳态下的平均（±SD）Ctrough、Cmax和 Cmax/Ctrough比例显示于表 16。
艾美塞珠单抗注射液(图21)

在成人/青少年（≥ 12 岁）和儿童（< 12 岁）每周一次给药（3 mg/kg/周，为期 4 周，然后 1.5 mg/kg/周）后观察到类似的 PK 特征（见图 2）。
图 2： ≥ 12 岁患者（研究 HAVEN 1 和 HAVEN 3）与< 12 岁患者（研究 HAVEN 2）相比的平均血浆艾美赛珠单抗浓度与时间曲线
艾美塞珠单抗注射液(图22)

在健康受试者中，在不同注射部位给予 1 mg/kg 皮下给药后的绝对生物利用度在 80.4%至 93.1%之间。在腹部、上臂外侧和大腿进行皮下给药后，观察到相似的药代动力学特征。艾美赛珠单抗可在这些部位交替给药（参见【用法用量】）。
分布
健康受试者单次静脉注射 0.25 mg/kg 艾美赛珠单抗后，稳态分布容积为106mL/kg（即70kg成年人为7.4L）。艾美赛珠单抗预期不用于静脉给药（参见【用法用量】）。
A 型血友病患者接受多次艾美赛珠单抗皮下给药后的表观分布容积（V/F，基于群体 PK 分析估计）为 10.4 L。
代谢
尚未对艾美赛珠单抗的代谢进行研究。IgG 抗体主要通过溶酶体蛋白水解进行分解代谢，随后清除或由机体重复使用。
清除
对健康受试者进行 0.25 mg/kg 静脉给药后，艾美赛珠单抗总清除率为 3.26 mL/kg/天（即 70kg 成年人为 0.228 L/天），平均终末半衰期为 26.7 天。
健康受试者接受单次皮下注射后，消除半衰期约为 4~5 周。
A 型血友病患者接受多次皮下注射后，表观清除率为 0.271 L/天，表观消除半衰期为 26.9天。
剂量线性关系
在 0.3~6 mg/kg 剂量范围，A 型血友病患者接受每周一次皮下给药后，表现出与剂量成比例的药代动力学特征。
特殊人群中的药代动力学
肾功能损伤
尚未开展肾功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。在群体药代动力学分析中，大多数 A 型血友病患者的肾功能正常（N = 332；肌酐清除率[CLcr]≥90 mL/min）或有轻度肾功能损伤（N = 27；CLcr 为 60-89 mL/min）。只有 2 例患者存在中度肾功能损伤（CLcr 为 30-59mL/min）。中度肾功能损伤患者的用药经验非常有限。没有患有重度肾功能损伤患者的数据。轻度肾功能损伤不会影响艾美赛珠单抗的药代动力学特征。
作为一种单克隆抗体，艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肾脏排泄，因此预计无需调整肾功能损伤患者的治疗剂量。
肝功能损伤
尚未开展肝功能损害是否影响艾美赛珠单抗药代动力学、安全性和有效性的针对性研究。根据美国国家癌症研究所（NCI）的肝功能不全标准定义肝功能损伤。群体药代动力学分析中，大部分 A 型血友病患者的肝功能正常（胆红素和 AST ≤ 正常范围上限 [ULN]，N=300）或轻度肝功能损伤（胆红素≤ ULN 且 AST > ULN，或胆红素< 1.0~1.5 × ULN 且任意 AST，N=51）。仅 6 例患者有中度肝功能损伤（1.5 × ULN <胆红素≤ 3 × ULN 且任何 AST）。轻度或中度肝功能损伤不会影响艾美赛珠单抗的药代动力学特征。
作为一种单克隆抗体，艾美赛珠单抗的清除方式为分解代谢而非肝脏代谢，因此预计无需调整肝功能损伤患者的治疗剂量。
儿童
在群体药代动力学分析中，包括了 5 例婴儿（≥1 个月~<2 岁）、55 例儿童（≥2 岁~<12 岁）和 50 例青少年（12~<18 岁）A型血友病患者的数据，评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。儿童的艾美赛珠单抗药代动力学特征不受年龄影响。
老年人
在群体药代动力学分析中，包括了 13 例≥65 岁患者（无年龄大于 77 岁患者）的数据，评估年龄对艾美赛珠单抗药代动力学特征的影响。艾美赛珠单抗的相对生物利用度随着年龄的升高而降低，但<65 岁患者与≥ 65 岁患者之间艾美赛珠单抗的药代动力学特征差异不具有临床意义。
种族
在 A 型血友病患者中进行的群体药代动力学分析表明，种族对艾美赛珠单抗药代动力学特征没有影响。无需在不同种族间调整剂量。

【贮藏】 2 ℃ ～8 ℃ 避光贮存。请勿冷冻。请勿振摇。

艾美塞珠单抗注射液

同类药品

相关分类

艾美赛珠单抗注射液

副作用