氯法齐明在耐多药结核病治疗中的效果与不良反应研究新进展

　　氯法齐明作为老药新用于耐多药结核病治疗领域的代表药物，能有效提升痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞缩小率，且不增加药物不良反应发生率，获世界卫生组织推荐。本文对氯法齐明治疗耐多药结核病的临床有效性及不良反应进行综述，为临床用药与研究提供参考依据。

　　引言

　　耐多药结核病具有疗程漫长、治愈率低的特点，已成为严峻的公共卫生挑战。研发新型抗结核药物和探索全新治疗方案刻不容缓。然而，近年来结核病领域新药研发进展缓慢，老药新用成为重要补充手段。氯法齐明(clofazimine，Cfz)逐渐成为耐多药结核病(MDR-TB)治疗中的关键药物之一，它可有效提高患者痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞缩小率，且不良反应发生率未增加。本文将深入探讨氯法齐明治疗MDR-TB的临床应用进展与不良反应管理，为含氯法齐明方案治疗MDR-TB提供参考。

　　氯法齐明治疗MDR-TB有效性的研究进展

　　氯法齐明简介

　　氯法齐明，又称氯苯吩嗪或克风敏等，属于红色亚氨基苯嗪类药物。其关键结构吩嗪核赋予它高亲脂性和高效跨膜渗透特性。尽管氯法齐明的作用机制尚未完全明晰，但已知它可通过与结核分枝杆菌(MTB)DNA的鸟嘌呤碱基结合，抑制细菌复制与转录，阻断依赖DNA的RNA聚合酶，进而阻止RNA和蛋白质合成;还能影响细胞内氧化还原循环，介导膜的不稳定性，发挥抗结核作用。此外，氯法齐明与γ-干扰素的协同作用，以及逆转吞噬细胞对MTB源性因子杀伤机制的抑制作用，也可能与其抗MTB活性相关。这种多重作用机制使氯法齐明相较于其他抗结核药物，更不易产生耐药性。它对缓慢繁殖的MTB具有良好抗菌活性，最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)分别为0.06mg/L和0.3mg/L。

　　国外研究进展

　　自世界卫生组织(WHO)批准含氯法齐明的短疗程方案后，众多国家积极开展相关临床研究。巴基斯坦、瑞典、巴西、南非和孟加拉国等国家通过系统性评价、回顾性队列研究、全国性报告等方式，证实含氯法齐明治疗方案可提高MDR-TB患者痰培养阴转率，有助于缩短治疗时间。

　　2019年，美国发布的《耐药结核病的治疗：一个官方的美国胸科协会/疾病预防控制中心/欧洲呼吸学会/美国传染病学会的临床实践指南》肯定了氯法齐明在治疗MDR-TB中的作用。该指南指出，倾向得分配对分析显示，氯法齐明与贝达喹啉联合使用可提高耐药结核病患者治疗成功率;对倾向得分匹配的个体患者数据进行荟萃分析发现，与未接受氯法齐明的对照组相比，含氯法齐明的治疗方案可提高患者治疗成功率、6个月内痰培养阴转率，且不增加患者死亡率。因此，可将氯法齐明纳入治疗方案，使治疗MDR-TB的有效药物达到5种。

　　Padayatchi等针对南非夸祖鲁-纳塔尔省成年广泛耐药结核病(XDR-TB)患者开展的回顾性队列研究显示，接受含氯法齐明治疗方案组在治疗6个月时，痰培养阴转率是未接受该方案组的2倍。2015年，Diacon等为AIDS与MDR-TB共病患者探索新治疗方案，发现贝达喹啉、吡嗪酰胺与氯法齐明联合使用可能有助于缩短MDR-TB治疗时间。Dalcolmo等发表的巴西全国性报告，评估了氯法齐明在巴西MDR-TB标准化治疗方案中的有效性、安全性和耐受性，指出该方案有效、安全且不增加耐药性，为临床应用提供了参考。Gopal等进行的随机效应荟萃分析表明，接受含氯法齐明治疗方案的MDR-TB患者治愈率高达65%，氯法齐明可防止耐药性增加、改善治疗效果，还能杀灭持留MTB，并与现有抗结核药物产生协同作用。

　　国内研究进展

　　我国在氯法齐明临床应用研究方面成果显著。多项研究证实，含氯法齐明方案对MDR-TB/XDR-TB有良好治疗效果。一项针对189例受试者的临床试验显示，含氯法齐明治疗方案的治愈率(67%)明显高于不含该药物的方案(48.5%)，达到国际治疗水平。

　　Du等开展的前瞻性、多中心、随机对照研究，对135例MDR-TB患者进行分组，对照组接受18个月治疗方案，观察组接受含氯法齐明的12个月方案。结果显示，两组痰培养阴转率差异无统计学意义，但观察组痰培养阴转时间更早。Duan等对国内17家结核病专科医院筛选的156例MDR-TB患者进行随机多中心研究，分组后发现，标准化疗方案对照组的治愈率明显低于在标准化疗方案基础上加入氯法齐明的干预组，表明加入氯法齐明可提高治疗效果。Tang等在我国6家结核病专科医院招募105例痰培养阳性MDR-TB患者，随机分组进行21个月治疗，结果显示含氯法齐明的方案可加速痰培养阴转、提高治疗成功率。李学玲等观察含氯法齐明联合化疗方案的临床应用价值，发现完成疗程后，观察组(含氯法齐明方案组)的痰培养阴转率及肺部病灶吸收率均高于对照组，与国内其他研究结果一致，即含氯法齐明方案可显著提高患者痰培养阴转率、空洞闭合率及临床治疗效果，且不增加药物不良反应。不过，由于氯法齐明会导致明显皮肤变色，在我国临床应用存在一定局限性。

　　2020年5月，我国专家制定的《氯法齐明治疗结核病的临床应用指南》，采用WHO推荐的证据质量分级和推荐强度系统评估推荐意见级别和循证医学证据质量。其中，“应用含氯法齐明化疗方案治疗MDR/XDR-TB患者，可使空洞愈合更快、痰菌阴转时间更短、复发率更低;全程应用疗效好于单纯强化期应用”被评为高质量循证医学证据且强烈推荐。

　　含氯法齐明化疗方案的研究进展

　　近期临床研究证实，含氯法齐明的治疗方案可成功缩短MDR-TB治疗疗程，治疗成功率达84% - 89%。Van Deun等在治疗初治MDR-TB的研究中，将含氯法齐明短程方案的治疗周期从20个月缩短至9个月，取得87.9%的治疗成功率。另一项研究使用该短程方案对515例患者进行研究，发现50%的患者9个月内完成治疗，95%的患者12个月内完成治疗，435例治疗成功患者中有93.1%完成至少1年随访。西非9个国家采用该短程方案治疗MDR-TB，成功率达81.6%，HIV阳性患者也取得较高成功率。喀麦隆的研究显示该短程方案治疗成功率为89%，患者随访1年无复发。一项Meta分析表明，氯法齐明可明显改善患者治疗成功率且不影响死亡率。Sun等基于吡嗪酰胺药物敏感性试验结果，采用该方案治疗MDR-TB患者，取得82.4%的治疗成功率，探索出适合我国国情的MDR-TB短程治疗方案。中华医学会结核病学分会和中国防痨协会分别于2019年制订的《中国耐多药和利福平耐药结核病治疗专家共识(2019年版)》和《耐药结核病化学治疗指南(2019年简版)》，均针对MDR-TB和利福平耐药结核病(RR-TB)推荐含氯法齐明的长程或短程治疗方案。

　　目前，多项含氯法齐明方案治疗MDR-TB的临床试验正在进行，如NCT03828201、NCT02754765、NCT02409290项目分别评估“贝达喹啉+德拉马尼+左氧氟沙星+利奈唑胺+氯法齐明”全口服方案、新联合疗法、MDR-TB抗结核药品标准治疗方案的有效性和安全性;NCT03057756项目在使用“阿米卡星+莫西沙星+丙硫异烟胺+异烟肼+氯法齐明+乙胺丁醇+吡嗪酰胺”方案治疗9个月时，评估MDR-TB患者的治愈率和不良事件发生率等，这些试验结果值得期待。

　　氯法齐明治疗MDR-TB发生药物不良反应的研究进展

　　氯法齐明的药物不良反应种类及发生率

　　氯法齐明的药物不良反应主要包括皮肤红染、光敏性及色素沉着，皮肤干燥及鱼鳞病样改变，消化道反应，以及嗜睡、眩晕、失眠等神经系统反应，还可能延长心电图QT间期，其中皮肤变色最为常见。

　　皮肤改变及其影响

　　氯法齐明是红色亚胺基苯嗪类药品，在肝、脾、肺、脂肪组织中浓度较高，在骨骼、肌肉、皮肤等部位浓度相对较低，也存在于尿液、唾液、汗液等体液中。倾向得分匹配的个体患者数据荟萃分析显示，81例接受含氯法齐明治疗方案的患者中，2例因药物不良反应中止使用，棕褐色皮肤色素沉着发生率为75% - 100%，皮肤鱼鳞病样改变发生率为8% - 20%。几乎所有患者服用氯法齐明几周后都会出现不同程度皮肤变色，部分患者眼睛、尿液、粪便、痰液和汗液等也会变色，呈粉红色、棕色甚至黑色。着色程度与剂量、疗程成正比，停药2个月后色素逐渐减退，约1 - 2年可完全恢复。

　　氯法齐明导致的皮肤颜色和鱼鳞病样改变，会影响患者日常交际和服药依从性，尤其在亚洲黄种人中，皮肤变色是患者放弃使用氯法齐明的主要原因。MDR-TB患者普遍存在心理障碍，氯法齐明不良反应可能加剧患者远离人群、抑郁的状态。一项回顾性观察性队列研究报告1例使用氯法齐明且继发皮肤变色的患者出现抑郁症，Dey等也注意到皮肤变色可加剧患者抑郁状态。因此，制定含氯法齐明治疗方案时，应与患者充分沟通，说明治疗价值、可能出现的皮肤改变及停药后可恢复的特征，在患者理解和接受的前提下使用。

　　其他不良反应

　　胃肠道不良反应和神经系统障碍发生率分别为40% - 50%和13%。Xu等的回顾性观察性队列研究显示，44例患者服用氯法齐明后39例发生不良事件，其中头晕1例，皮肤变色并发抑郁症1例，同时出现骨髓抑制、神经毒性或皮疹者4例(9%)。张建武等对32例使用含氯法齐明方案治疗的MDR-TB患者进行观察，发现29例(90.6%)出现不良反应，其中皮疹、头晕、抑郁各1例(3.1%)，胃肠道反应11例(34.4%)。2016年，程武等探讨氯法齐明在MDR-TB治疗中的药物不良反应，发现抑郁、胸痛、头痛、皮肤瘙痒、恶心等不良反应发生率高达25%(4/16)。另一项前瞻性、多中心、随机对照研究显示，11.3%的患者出现胃肠功能紊乱，神经系统不良反应发生率低于4%。研究表明，氯法齐明与贝达喹啉和德拉马尼联合使用时，可能延长QT间期，产生协同心脏毒性。因此，氯法齐明与其他可能导致QT间期延长的药品(如氟喹诺酮类、大环内酯类、贝达喹啉和德拉马尼)联合使用时，应谨慎。

　　氯法齐明致药物不良反应的处理

　　尽管氯法齐明存在多种药物不良反应，但通常较轻微且多与剂量相关，停药后多可逐渐恢复，导致永久性停药的不良事件发生率很低。使用前应让患者充分理解并接受，使用过程中积极处理不良反应，通过调整剂量和对症治疗减轻或消除不良反应，提高患者治疗依从性，减少停药情况。不过，目前国内对氯法齐明致药物不良反应管理的相关队列研究和临床试验资料较少。

　　皮肤不良反应的处理

　　使用氯法齐明后出现不同程度的皮肤色素沉着一般无需特殊处理，停药后数月至数年可逐渐恢复正常。当皮肤变为红黑色或发生鱼鳞病时，应及时告知医生，可将氯法齐明剂量减至100mg;建议患者减少日光照射，多吃新鲜蔬菜水果，适当使用美白和补水润肤类护肤品，减缓皮肤干燥及颜色改变的速度和色度。出现皮疹时，可使用抗组胺类药品，视严重程度暂停用药。

　　胃肠道反应的处理

　　氯法齐明应随饭服用，与香蕉同服可减轻恶心或呕吐等胃肠道反应;也可同时使用盐酸甲氧氯普胺(胃复安)、多潘立酮(吗丁啉)等护胃药品减轻胃肠道反应。

　　心血管系统不良反应的处理

　　使用氯法齐明期间需注意药品叠加作用导致的心血管系统不良反应及协同心脏毒性，定期复查心电图等项目。若患者出现头晕头痛等症状，可通过静坐、静卧或减少剂量缓解。

　　结论

　　应用氯法齐明治疗MDR-TB可提高患者痰菌阴转率、病灶吸收率及空洞缩小率，缩短治疗时间，且不增加药物不良反应发生率，疗效和安全性较好，值得临床推广。但由于其导致皮肤变色明显，在黄种人中药物不耐受问题突出，在亚洲的临床应用普及率有待提高。此外，含氯法齐明短程治疗方案的制定以及剂量和疗程等方面，还需深入研究。