赛沃替尼

　　说明书

　　【通用名称】: 赛沃替尼片

　　【商品名称】: 沃瑞沙

　　【英文名称】: Savolitinib Tablets

　　【汉语拼音】: Saiwotini Pian

　　【成份】: 本品主要成分为赛沃替尼。化学名称: 1-(1S)-1-(咪唑并[1.2-a]吡啶 6-基)乙基]-6-(1-甲基1H-吡唑: 4基)-1H-[1.2.3]三唑并[4.5-b]吡嗪分子式: CiHisN,分子量: 345.36

　　【性状】: 薄膜衣片，除去包衣后显白色至黄色。

　　适应症

　　本品用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子 (MET)外显子 14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

　　用法用量

　　本品需在有肿瘤治疗经验的医生指导下使用。使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 MET 外显子 14 跳变阳性。

　　推荐剂量和服用方法

　　对于体重≥50 公斤的患者，建议起始剂量为 600 mg，每日一次口服，直到疾病进展或 出现不可耐受的毒性。

　　对于体重<50 公斤的患者，建议起始剂量为 400 mg，每日一次口服，直到疾病进展或 出现不可耐受的毒性。

　　建议每日相同时段在餐后即刻服用本品。

　　剂量调整

　　医生应在患者用药过程中密切监测，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停本品、降低剂量或永久停用本品。

　　不良反应

　　在接受≥400 mg 剂量的患者中，20.4%的患者因不良反应而暂停治疗;

　　常见(≥10%)不良反应为恶心(44.7%)、水肿 (40.5%)、疲乏/乏力(31.1%)、呕吐(31.1%)、食欲减退(21.0%)、低白蛋白血症 (17.2%)、贫血(16.6%)、发热(15.7%)、腹泻(13.6%)，以及肝功能异常 (11.8%)。

　　导致暂停治疗的不良反应(≥1%)为水肿(4.7%)、恶心(3.6%)、呕吐(3.6%)、发热 (3.8%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(2.4%)、丙氨酸氨基转移酶升高(2.1%)、疲乏/乏力(1.8%)、食欲减退(1.5%)、贫血(1.5%)、皮疹(1.5%)，以及肝功能异常 (1.2%)。

　　15.4%的患者因不良反应而减量;导致减量的不良反应(≥1%)为水肿 (4.4%)、丙氨酸氨基转移酶升高(3.6%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(3.3%)、恶心(1.5%)、疲乏/乏力(1.2%)、发热(1.2%)，以及肝功能异常(1.2%)。

　　11.8%的患者(40 例)因不良反应而永久停药;导致永久停药的不良反应(≥1%)为肝功能异常 (3.8%)、呕吐(1.5%)、丙氨酸氨基转移酶升高(2.1%)，疲乏/乏力(1.2%)、水肿(1.2%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高(1.2%)，以及严重过敏反应(1.2%)。

　　禁忌

　　有本品严重过敏史者或对本品任何成分过敏者禁用。

　　妊娠、哺乳期妇女禁用。

　　贮存方法

　　密封，常温保存。

　　适用人群

　　妊娠、哺乳期慎用;避孕使用;儿童有效性未知;老年人可用

　　药物相互作用

　　临床前体外研究显示，赛沃替尼可通过多种代谢酶代谢，主要包括 CYP1A2、 CYP3A4 和 CYP3A5 等。临床药代动力学研究中，与伊曲康唑 200 mg 每日一次(一种强 效 CYP3A4 抑制剂)合并用药不会对本品的暴露量产生临床显著性影响(血浆药物浓度- 时间曲线下面积(AUC)和峰浓度(Cmax)增加均小于 15%)，因此，CYP3A4 抑制剂不太可能对本品的暴露量产生显著影响。

　　在另一项临床药代动力学研究中，合并服用利福平(一种强效 CYP3A4 诱导剂)600 mg 每日一次连续 8 天，会使本品的 AUC 和 Cmax分别 降低 61%和 55%，建议应避免本品和 CYP3A4 的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西 平)同时使用。CYP3A4 的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)对本品暴露量的影响情况未知，但同样可能降低本品的暴露量，因此本品也应谨慎或尽可能避免与 CYP3A4 中度诱导剂合用。对于贯叶连翘(St. John’s Wort)及其提取物应在本品服用前 3 周禁服。目前尚无临床试验证实 CYP1A2 强效抑制剂和诱导剂对本品的影响，因此本品首次服用前 1 周内及后续服用本品期间，患者应避免使用强效 CYP1A2 抑制剂和诱导剂。

　　赛沃替尼及其代谢产物 M2 和 M3 对 CYP2C8 有中等程度的可逆抑制，对 CYP3A4/5 和 CYP2C9 有弱的可逆抑制。临床药代动力学研究中，本品 600mg 单次给药与咪达唑仑 (一种敏感的 CYP3A4/5 底物)合用，咪达唑仑暴露量无明显变化(Cmax降低 16%，AUC 降低小于5%)，因此本品可以与为CYP3A4/5底物的药物合用。同时由于本品对CYP2C9 的影响弱于对 CYP3A4/5 的影响，因此也不太可能与 CYP2C9 的底物发生药物相互作用。 但尚无法排除对CYP2C8敏感或治疗窗窄的底物的影响，因此应谨慎服用敏感或治疗窗窄的 CYP2C8底物的药物，并监测其与赛沃替尼合用可能导致这些药物暴露量的增加所带来的安全性风险。

　　赛沃替尼和 M2 对多药及毒素外排转运蛋白(MATE)1 和 MATE2K 有一定的抑制作用，因此应慎用二甲双胍，并监测由于二甲双胍暴露量增加可能带来的风险。

　　赛沃替尼对 P-糖蛋白(P-gp)有弱的抑制作用，因此应慎用敏感的 P-gp 底物并监测可能导致的 P-gp 底物暴露量的增加所带来的安全性风险。

　　赛沃替尼不太可能与 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、 II 相代谢酶如葡萄糖醛酸转移酶(UGT)1A1 和 UGT2B7、乳腺癌耐蛋白(BCRP)、有机阴离子转运多肽(OATP)1B1 和 1B3、有机阴离子转运体 1 和 3(OAT1 和 OAT3)以及有机阳离子转运体 2(OCT2)等的底物发生药物相互作用。

　　有效期

　　18个月

　　剂型

　　片剂

　　生产厂家

　　中国和记黄埔

　　成分

　　本品主要成分为赛沃替尼。

　　化学名称：1-[(1S)-1-(咪唑并[1.2-a]吡啶-6-基)乙基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H- [1.2.3]三唑并[4.5-b]吡嗪

　　化学结构式：

　　分子式：C17H15N9

　　分子量：345.36

　　注意事项

　　肝毒性

　　临床研究中观察到本品可能引起肝功能检查异常和药物诱导的肝损伤等，多为 1～2 级，有 1 例(0.3%)致死性病例。详情可参见“特定不良反应”。

　　临床研究中从开始接受本品至发生肝毒性的中位时间为 31 天(范围 1～420 天)，经 过保肝治疗以及剂量调整或暂停用药后，通常可恢复至≤1 级或用药前水平。

　　使用本品前存在肝脏功能异常风险因素(如肝胆疾病、肝转移、肝功能异常等)的 患者需要全面谨慎地评估。治疗期间应定期监测肝功能(如转氨酶及血胆红素)，建议开始用药后前 3 个月内每周监测。3 个月后可根据肝功能检查的结果调整监测频率，如每 2-3 周评估肝功能，必要时调整剂量或停用本品。(参见【用法用量】中的“剂量调整”)

　　严重过敏反应

　　临床研究中，从开始接受本品至发生严重过敏反应的中位时间为 15 天(范围 10～90 天)。 临床研究中观察到本品可引起发热、寒战和流感样症状，从开始接受本品至发热的中位时间为 20 天(范围 1～620 天)。

　　本品引起超敏反应(表现为一系列症状，包括但不限于：药物相关性发热、皮肤过 敏反应、肝酶升高、血细胞下降、肌痛/关节痛)。这些反应可在用药后数天至数周内发生，但大多发生在用药后六周内。

　　临床研究中观察到某些开始表现为超敏反应的患者短期停药后，当恢复本品治疗时会出现急性严重超敏反应，包括速发过敏反应。

　　患者疑似发生本品相关超敏反应(排除已确认的感染病因)时，应根据患者具体病情给予相应的治疗(如抗组胺药、糖皮质激素、退热药等)并停用本品。待症状恢复后，只有在医生认为继续使用本品的受益超过风险时方可减量用药。

　　在恢复本品前至少24 小时开始预防和伴随应用抗过敏药物(如糖皮质激素和抗组胺药)，恢复本品用药当天必须在院内留观 24 小时，恢复本品用药后需继续使用抗过敏药物至少1周，并由医生判断是否仍需继续使用抗过敏药物。一旦发生急性超敏反应或速发过敏反应，必须立即进行医学干预，并应永久停用本品，参见【用法用量】。

　　(以上信息来源于中国药监局药品说明书)