瑞司美替罗(Resmetirom)：开启肝脏代谢新征程，直面脂肪肝潜在危机

在体检报告里，“脂肪肝”这三个字出现的频率日益增高。多数人觉得它并无大碍，不痛不痒。但实际上，对于部分人而言，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)正悄然对肝脏发起攻击。这并非单纯的脂肪堆积，而是伴有肝脏炎症与损伤，若不加以控制，极有可能逐步发展为肝硬化、肝衰竭，甚至引发肝癌。多年来，NASH领域一直缺乏有效药物，直到瑞司美替罗(Resmetirom)问世。作为全球首个专门获批用于治疗NASH的药物，它宛如一把精准的钥匙，有望开启肝脏健康代谢的大门。

NASH：肝脏的“隐形威胁”

从脂肪肝到肝炎的演变

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是肝脏脂肪过度堆积的统称。当脂肪堆积引发肝脏细胞损伤(出现气球样变)、炎症细胞浸润，并可能导致肝脏纤维化(疤痕组织形成)时，便发展为NASH。

悄然无声的进展

NASH早期通常没有明显症状，患者往往在体检，或因其他疾病检查时，发现肝功能异常或影像学提示脂肪肝、纤维化，才引起重视。

潜在的危险后果

持续的炎症和损伤会激活肝星状细胞，致使胶原蛋白过度沉积，进而形成纤维化。纤维化程度从轻(F1)到重(F4，即肝硬化)逐步发展。肝硬化会大幅增加肝功能失代偿(如腹水、出血、肝性脑病)和肝癌的发生风险。目前，NASH已成为发达国家肝移植增长最快的病因之一。

巨大的治疗缺口

全球有数亿人受NASH困扰，传统上主要依靠生活方式干预(如减肥、运动、饮食控制)来管理。然而，长期坚持改变生活方式难度较大，且对中重度NASH患者效果有限。在瑞司美替罗获批之前，全球主要监管机构尚未批准任何专门用于治疗NASH的药物。患者和医生都迫切需要能直接针对疾病核心机制的有效疗法。

瑞司美替罗：作用于肝脏的甲状腺激素受体药物

瑞司美替罗并非传统意义上的“保肝药”，而是一种创新的、肝脏靶向的甲状腺激素受体β(THR-β)选择性激动剂，其作用机制独具特色：

甲状腺激素与肝脏代谢的关联

甲状腺激素(T3)是调节全身新陈代谢的关键激素，在肝脏中的作用尤为关键，具体表现为：

促进脂肪酸氧化：加速肝脏内脂肪的分解与消耗。

抑制脂肪生成：减少肝脏合成新的脂肪。

降低血脂：促进低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C，“坏”胆固醇)的清除。

改善线粒体功能：增强肝脏细胞的能量工厂效率，有助于减轻氧化应激和炎症。

THR-β的关键作用

甲状腺激素主要通过两种受体(THR-α和THR-β)发挥作用。THR-β主要在肝脏、心脏和骨骼肌中表达，肝脏的代谢调节主要由THR-β介导。然而，全身给予甲状腺激素(T3)会同时激活THR-α和THR-β，可能引发心脏(如心律失常、心绞痛)和骨骼(如骨质疏松)等方面的严重副作用，因此无法用于治疗。

瑞司美替罗的精准策略

肝脏靶向性：瑞司美替罗经过特殊设计，能优先被肝脏摄取，在肝脏局部达到较高浓度，而在全身其他组织(尤其是心脏)中的浓度显著降低。

THR-β高选择性：它对THR-β具有高度选择性亲和力，对THR-α的激活作用较弱。

重塑肝脏代谢

通过选择性激活肝脏中的THR-β受体，瑞司美替罗旨在模拟甲状腺激素对肝脏的有益代谢作用：

强力“减脂”：促进肝脏内储存的脂肪分解和氧化，显著降低肝脏脂肪含量。

源头“控脂”：抑制肝脏合成新的脂肪酸和甘油三酯。

改善血脂：降低LDL-C、甘油三酯(TG)和致动脉粥样硬化的脂蛋白(a)[Lp(a)]。

减轻炎症与损伤：通过减少脂肪毒性和改善线粒体功能，可能间接减轻肝脏炎症和肝细胞损伤。

潜在抗纤维化：减少脂肪堆积和炎症是抗纤维化的基础，一些研究数据提示它可能有助于减缓纤维化进展。

里程碑式的疗效：临床试验的有力证明

瑞司美替罗的获批得益于其关键性III期临床试验MAESTRO-NASH的出色成果。该试验针对经肝活检确诊为NASH且伴有显著纤维化(F2或F3期)的患者，评估了瑞司美替罗(80mg和100mg)治疗52周的有效性和安全性。试验结果令人振奋，达到了所有主要终点和关键次要终点：

NASH缓解且纤维化未恶化

这是衡量NASH疾病活动改善的金标准。接受100mg瑞司美替罗治疗的患者中，约26%实现了NASH缓解(肝细胞气球样变消退，炎症减轻)且纤维化未恶化;接受80mg治疗的患者组，这一比例约为24%;而安慰剂组仅有约9%的患者达到此终点，结果具有高度统计学显著性。

纤维化改善且NASH未恶化

这是衡量肝脏结构损伤修复的关键指标。100mg组中，近30%的患者实现了至少一个阶段的纤维化改善(如从F3降至F2)且NASH未恶化;80mg组约为26%;安慰剂组约为13%，结果同样具有高度统计学显著性。

显著降低肝脏脂肪含量

通过磁共振成像质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)测量，瑞司美替罗治疗组肝脏脂肪含量平均显著降低超过50%，远优于安慰剂组(安慰剂组仅轻微降低或略升高)。

改善关键生物标志物

显著降低肝脏损伤标志物(如ALT、AST)水平。

显著改善血脂谱(降低LDL-C、TG、Lp(a))。

这些数据充分证明，瑞司美替罗不仅能有效减轻肝脏脂肪变性和炎症活动(NASH缓解)，还能促进肝脏纤维化的改善，这是阻止疾病向肝硬化发展的关键一步。

瑞司美替罗的适用人群

根据美国FDA的加速批准(基于上述组织学改善终点)，瑞司美替罗适用于治疗患有非肝硬化NASH(即尚未进展到F4肝硬化)且伴有中度至晚期肝纤维化(F2或F3期)的成人患者，患者的确诊需基于治疗前的肝穿刺活检结果。