抗癌利器瑞波西利：乳腺癌患者用药全攻略

在乳腺癌的治疗领域，每一款创新药物的出现都承载着患者对生命延续的渴望。细胞周期的精准调控如同精密仪器的运转，而细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6(CDK4/6)则是推动细胞从 G1 期迈向 S 期的关键 “引擎”。瑞波西利作为一款高度选择性的 CDK4/6 抑制剂，能够精准 “卡住” 这一关键 “引擎”，通过与 CDK4/6 蛋白紧密结合，阻断其对下游底物的磷酸化过程，使肿瘤细胞周期停滞在 G1 期，从而有效遏制肿瘤细胞的疯狂增殖。接下来，本文将全方位解读瑞波西利的用药要点，为乳腺癌患者的治疗之路点亮明灯。

一、琥珀酸瑞波西利片(凯丽隆)：深入剖析药物本质

(一)化学结构与性状规格

瑞波西利以浅灰紫色、圆形、曲面且带斜边的薄膜包衣片呈现，片剂一面凹刻 “RIC”，另一面凹刻 “NVR”，直径约 11.1 毫米，每片含药量为 200mg(按 C₂₃H₃₀N₈O 计)。这样独特的外观设计，不仅方便患者识别，也体现了药物制剂工艺的精细。

(二)核心药理机制

当 CDK4/6 与 D - 细胞周期蛋白结合后，便如同被点燃的 “导火索”，在细胞周期进程和细胞增殖的信号传导通路中发挥关键作用。它们通过对视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的磷酸化来调控细胞周期。而瑞波西利的神奇之处在于，它能够降低 pRb 磷酸化水平，如同给细胞周期按下 “暂停键”，使细胞周期停滞在 G1 期，显著减缓乳腺癌细胞的增殖速度。临床研究发现，当瑞波西利与抗雌激素药物(如来曲唑)联用时，对肿瘤生长的抑制效果远超单药使用;与氟维司群联用时，甚至能完全抑制 ZR751 ER + 人乳腺癌异种移植瘤荷瘤免疫缺陷小鼠的肿瘤生长，展现出强大的协同抗癌效应。

二、乳腺癌治疗新选择：瑞波西利的适用范围

瑞波西利适用于激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。对于绝经前或围绝经期女性，需与芳香化酶抑制剂联合用药，并配合黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂进行内分泌治疗。这一治疗方案为特定类型的乳腺癌患者提供了新的希望，填补了部分治疗领域的空白。

三、科学用药：剂量与给药方式详解

(一)推荐剂量及方案

瑞波西利的推荐剂量为 600mg(即 3×200mg 薄膜包衣片)，每日一次，连续服用 21 天，随后停药 7 天，以 28 天为一个完整治疗周期。只要患者持续获得临床获益且未出现不可接受的毒性反应，就应坚持治疗。在联合用药方面，需与 2.5mg 来曲唑或其他芳香化酶抑制剂搭配使用，且芳香化酶抑制剂需在整个 28 天周期内每日一次连续口服。对于绝经前和围绝经期女性，LHRH 激动剂也是联合治疗不可或缺的一部分。在服药过程中，患者务必整片吞服瑞波西利片剂，切不可咀嚼、压碎或分割，若片剂出现破损、破裂等不完整情况，严禁服用，以确保用药安全和药效稳定。

(二)剂量调整策略

不良事件应对：根据不良事件的严重程度，医生会采取暂时中断给药、降低剂量或终止治疗等措施，具体调整方案需严格遵循临床指南和医生的专业判断。

针对不良事件的剂量调整：包括暂时中断给药、降低剂量或终止治疗，见下表。

四、药物体内之旅：动力学特征解析

(一)药效动力学

瑞波西利在体内展现出强大的抑制能力，它能有效抑制 CDK4 / 细胞周期蛋白 - D1 和 CDK6 / 细胞周期蛋白 - D3 酶复合物，半抑制浓度(IC50)分别低至 0.01μmol(4.3ng/mL)和 0.039μmol(16.9ng/mL)。同时，它对 CDK4/6 依赖性 pRb 磷酸化的抑制也十分显著，平均 IC50 为 0.06 μmol(26ng/mL)。通过流式细胞仪测量发现，瑞波西利能以平均 IC50 为 0.11μmol(47.8ng/mL)的浓度阻止细胞周期从 G1 期过渡至 S 期;根据溴脱氧尿苷(BrdU)摄取量检测，其抑制细胞增殖的 IC50 为 0.8μmol(34.8ng/mL)。这些数据表明，瑞波西利对 pRb 磷酸化的阻断作用是抑制细胞增殖的关键机制。

(二)心脏电生理学

值得注意的是，瑞波西利可能会导致 QTc 间期出现浓度依赖性延长。临床研究显示，瑞波西利 600mg 联用 NSAI 或氟维司群时，估计的平均 QTcF 间期相比基线的变化分别为 22.00ms(90% CI：20.56 - 23.44)和 23.7ms(90% CI：22.31 - 25.08);在稳态时的几何平均 Cmax 下，联用他莫昔芬时 QTcF 间期变化达 34.7ms(90% CI：31.64 - 37.78)。因此，在用药过程中需密切关注心脏电生理指标。

(三)吸收、分布、代谢与消除

吸收特性：晚期实体瘤或淋巴瘤患者口服瑞波西利后，1 - 4 小时血浆中药物浓度即可达到最大值(Cmax)。健康受试者单次口服 600mg 瑞波西利后的绝对生物利用度几何平均比率为 65.8%。在 50 - 1200mg 剂量范围内，药物暴露量(Cmax 和 AUC)的增加比例略高于剂量增加比例。每日一次重复给药时，通常在 8 天后达到稳态，几何平均蓄积比为 2.51(范围：0.972 - 6.40)。而且，与空腹状态相比，高脂高热量膳食对瑞波西利的吸收速率和程度并无显著影响。

分布情况：瑞波西利在体外与人血浆蛋白的结合率约为 70%，且不随浓度变化(10 - 10000ng/mL)。其在红细胞和血浆中的分布较为均衡，平均体内血液与血浆比为 1.04.稳态表观分布容积(Vss/F)为 1090L。

生物转化与代谢：在人体中，瑞波西利主要通过 CYP3A4 进行广泛的肝脏代谢。单次口服 600mg [14C] 瑞波西利后，主要代谢途径包括氧化(脱烷基化、C 和 / 或 N - 氧化、氧化 (-2H))及多种代谢途径的组合。药物代谢广泛，粪便和尿液中的原型药物分别占 17.3% 和 12.1%，代谢物 LEQ803 是排泄物中的主要代谢物。

消除过程：在晚期癌症患者中，600mg 剂量下稳态时瑞波西利的几何平均血浆有效半衰期(基于蓄积比)为 32.0h(63% CV)，几何平均表观口服清除率(CL/F)为 25.5L/h(66% CV)。健康受试者研究中，600mg 剂量下几何平均血浆终末半衰期(T1/2)范围为 29.7 - 54.7h，CL/F 范围为 39.9 - 77.5L/h。瑞波西利主要通过粪便消除，肾脏消除量极少，6 例健康男性受试者单次口服 [14C] 后，21 天内 91.7% 的剂量被回收，其中 69.1% 通过粪便排泄，22.6% 通过尿液排泄。

五、安全用药无小事：注意事项与禁忌证

(一)常见不良反应及监测

中性粒细胞减少症：在 III 期临床研究中，75.4% 的患者报告出现中性粒细胞减少症。因此，在开始治疗前必须进行全血细胞计数(CBC)，前 2 个治疗周期每 2 周监测一次 CBC，随后 4 个周期在每个周期开始时监测，之后根据临床指征灵活安排监测频率。

肝胆毒性：临床研究中观察到部分患者出现转氨酶升高的情况。所以，治疗前需进行肝功能检查(LFT)，前 2 个周期每 2 周监测一次 LFT，后续 4 个周期每个周期开始时监测，同样根据临床指征调整监测计划。

QT 间期延长：瑞波西利可能导致患者 QTcF 间期延长。治疗前需评估心电图(ECG)，仅 QTcF 间期值 < 450ms 的患者才可启用治疗。在第 1 个周期第 14 天前后、第 2 个周期开始时需重复进行心电图评估，之后根据临床情况决定检查频率。同时，治疗前、前 6 个周期每个周期开始时以及有临床指征时，都要对血清电解质(包括钾、钙、磷和镁)进行监测，并及时纠正异常。存在长 QT 综合征、控制不良或明显心脏疾病(如近期心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、缓慢型心律失常)以及电解质紊乱的患者，应避免使用瑞波西利。此外，还要避免将瑞波西利与已知可延长 QTc 间期和 / 或 CYP3A 强效抑制剂的药品联用，以防 QTcF 间期出现有临床意义的延长。

(二)特殊人群注意事项

生殖毒性：妊娠女性服用瑞波西利会对胎儿造成严重损害。因此，有生育能力的女性在治疗期间以及末次给药后至少 21 天内，必须采取有效的避孕措施。

重度皮肤反应：治疗过程中曾有中毒性表皮坏死松解症(TEN)的病例报告。一旦出现提示重度皮肤反应(如进行性泛发性皮疹，常伴水泡和粘膜损害)的体征和症状，应立即永久停用药物。

ILD / 肺部炎症：有 CDK4/6 抑制剂治疗引发 ILD / 肺部炎症(包括致死性病例)的报告。治疗期间需密切监测患者是否出现缺氧、咳嗽、呼吸困难等提示 ILD / 肺部炎症的症状。

(三)禁忌证

对瑞波西利的活性成分或任何辅料过敏的患者，严禁使用该药物，以避免严重过敏反应的发生。

六、展望未来：瑞波西利的临床价值与发展前景

瑞波西利凭借其独特的作用机制，在 HR+/HER2 - 晚期乳腺癌治疗中成绩斐然。它能够显著延长患者的无进展生存期，且不良事件可控，心脏安全性良好，为乳腺癌患者带来了新的生存希望和更好的生活质量。随着研究的不断深入和临床应用的持续推广，瑞波西利有望在更多乳腺癌患者的治疗中发挥更大作用，进一步优化治疗方案。同时，其在安全性管理方面积累的宝贵经验，也可能为其他抗肿瘤药物的研发和应用提供重要借鉴，推动整个肿瘤治疗领域的发展。