2022年，深入了解吡咯替尼(Pyrotinib)临床应用要点至关重要!该药物有80mg、160mg片剂规格，适用于复发或转移性乳腺癌及新辅助治疗。合理用药需关注HER2检测、剂量调整、不良反应管理等多方面，其药理作用独特，与部分药物存在相互作用，特殊人群用药也需谨慎。
一、吡咯替尼基本信息
制剂与规格：以片剂形式呈现，有 80mg、160mg 两种规格。
二、适应证
复发或转移性乳腺癌：吡咯替尼联合卡培他滨，适用于 HER2 阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗治疗的复发或转移性乳腺癌患者。不过，患者在使用吡咯替尼前，需接受过蒽环类或紫杉类化疗。
乳腺癌新辅助治疗(附加条件批准)：与曲妥珠单抗和多西他赛联合，用于 HER2 阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。
三、合理用药要点
HER2 状态检测：治疗前，务必使用经充分验证的检测方法确定患者的 HER2 状态，吡咯替尼仅适用于 HER2 阳性的乳腺癌患者。
晚期治疗疗程：在晚期治疗期间，只要观察到临床获益，就应持续进行吡咯替尼治疗，直至患者无法耐受或疾病出现进展。
推荐剂量与服用方法：吡咯替尼推荐剂量为每次 400mg，每天一次，于餐后 30 分钟内口服，且每天需在同一时间服药，连续服用，每 21 天为一个周期。若患者漏服某一天的吡咯替尼，无需补服，下次按原计划服药即可。
不良反应管理：治疗过程中若患者出现不良反应，可通过暂停给药、降低剂量或停止给药来处理。对于腹泻、皮肤不良反应，可先进行对症治疗并密切观察。一些持续存在的 2 级不良反应，也可能需要多次暂停用药和/或降低剂量。若暂停给药后，患者仍有临床不可控制(即临床治疗或观察≤14 天后仍存在，且出现≥两次)的不良事件，那么在暂停后恢复用药时，应减少一个剂量水平，吡咯替尼允许下调的最低剂量为 240mg。
药物相互作用监测：若联合使用 CYP3A4 强效诱导剂或抑制剂，应密切监测患者情况，并结合临床观察考虑是否调整剂量。
肝肾功能损伤患者用药：吡咯替尼主要经肝脏代谢，中重度肝功能损伤患者不推荐使用;肾功能损伤对吡咯替尼暴露影响有限，但肾功能损伤患者仍需在医师指导下谨慎使用。
腹泻处理：腹泻是临床试验中最常见的不良反应。治疗期间，患者应留意排便性状和频率的变化，一旦发现大便不成形，应尽早开始抗腹泻治疗，可选用洛哌丁胺或蒙脱石散。若出现持续的 3 级腹泻，或 1 - 2 级腹泻伴有并发症(如≥2 级的恶心、呕吐、发热、便血或脱水等)，患者应立即联系医师并接受治疗指导，尽早开始对症治疗。发生腹泻后，可根据剂量调整指导原则进行处理。对于治疗期间频繁腹泻的患者，要警惕发生严重腹泻的可能。
儿童与青少年用药：目前尚未确定吡咯替尼在 18 岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性，故不推荐该年龄段患者使用。
Ⅲ期临床试验(PHOEBE)数据：吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗失败，且接受过蒽环类或紫杉类化疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，可显著延长中位无进展生存期(12.5 个月 vs 6.8 个月，HR = 0.39，p < 0.0001)。
Ⅲ期临床试验(PHEDRA)数据：吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛，较安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛，能显著提高早期患者的病理完全缓解率(41% vs 22%，p < 0.0001)。
四、附：吡咯替尼的药理作用和相互作用
(一)药理作用
吡咯替尼属于不可逆的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，对表皮生长因子受体 1(ErbB1/EGFR)和人表皮生长因子受体 2(ErbB2/HER2)有显著抑制作用，半数抑制浓度(IC50)分别为 5.6 nM、8.1 nM。它还能显著抑制 HER2 高表达的肿瘤细胞(如乳腺癌、卵巢癌、胃癌肿瘤细胞)生长，IC50 为 1 - 43 nM。在多种移植瘤裸小鼠模型(如乳腺癌、卵巢癌、肺癌)中，吡咯替尼可显著抑制 HER2 因子驱动的肿瘤生长，阻断 HER2 介导的下游信号通路，使肿瘤细胞阻滞在细胞周期 G1 期。
(二)相互作用
吡咯替尼主要由 CYP3A4 酶代谢。与 CYP3A4 强诱导剂(如地塞米松、苯妥英钠、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁)合用时，可能降低吡咯替尼的系统暴露，进而影响抗肿瘤治疗效果;与 CYP3A4 强抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、茚地那韦、利托那韦、伏立康唑、葡萄柚)合用时，可能增加吡咯替尼的系统暴露，增加患者安全性风险。肝功能不全患者尤其要注意吡咯替尼与 CYP3A4 抑制剂的药物相互作用风险。
(三)特殊人群的使用
儿童患者：尚无吡咯替尼在 18 岁以下儿童和青少年患者中安全性和有效性的相关数据，不推荐该年龄段患者使用。
老年患者：吡咯替尼在老年患者中的使用经验有限，建议 65 岁以上患者根据临床情况和实验室检查指标，在医师指导下慎用并调整用药剂量。
孕妇：目前尚无吡咯替尼用于妊娠期女性的资料，动物试验显示其对胚胎有毒性。建议育龄女性在吡咯替尼治疗期间及治疗结束后至少 8 周内采取必要的避孕措施。若妊娠期间使用吡咯替尼，应告知患者可能对胎儿造成的危害，包括发育障碍和严重畸形。妊娠期间，仅在母亲潜在益处大于风险时才可使用本品。
哺乳期妇女：吡咯替尼是否经乳汁排泄的动物试验正在进行中，尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。鉴于许多药物会经人乳汁排泄，建议哺乳期妇女在吡咯替尼治疗期间停止母乳喂养。
肝功能不全患者：目前尚未针对肝功能不全患者开展研究，缺乏中、重度肝功能不全患者的用药数据。由于本品主要经肝脏代谢，中、重度肝功能不全患者不推荐使用。
肾功能不全患者：目前尚无针对肾功能不全患者的药代动力学研究及临床用药数据。健康受试者口服[14C]标记吡咯替尼后，不足 2%的放射性物质经尿排泄，表明肾功能不全对吡咯替尼暴露影响有限。肾功能不全患者仍应在医师指导下谨慎使用吡咯替尼。
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